一项在进展性硬纤维瘤患者中进行的口服γ—分泌酶抑制剂nirogacestat的III期随机、安慰剂对照研究（DeFi试验）中，nirogacestat在无进展生存期（PFS）、客观缓解、疼痛、疾病特异性症状负担、身体功能、角色功能和健康相关生活质量（HRQoL）方面显示出快速和持续的改善。 根据盲态中心审查，与安慰剂相比，nirogacestat治疗导致疾病进展或死亡的风险降低71%，41%的患者确认客观缓解，7%的患者完全缓解。 不良事件主要为低级别和一过性。 该研究结果由美国纽约州纪念斯隆·凯特琳癌症中心的Mrinal Gounder博士及其同事于2023年3月9日在《新英格兰医学杂志》上发表。
硬纤维瘤或侵袭性纤维瘤病是一种罕见的软组织肿瘤，每年约有3～5/100万人被诊断出。 虽然它们不是转移性的，但是硬纤维瘤是局部侵袭性的和侵袭性的。 重要结构受压可导致剧烈疼痛、功能损伤、神经损伤和肠梗阻或穿孔。 症状会对求学、就业和心理社会功能产生负面影响。
硬纤维瘤的治疗具有挑战性，因为其表现多变，病程不可预测，随着时间的推移，高达20%～30%的患者自发消退。 治疗方法可包括主动监测，以及包括手术、化疗、酪氨酸激酶抑制剂、局部消融或放疗在内的干预。 手术被认为是治疗的主要手段，但由于发病率高和术后复发率高达50%～88%，手术频率已降低。
硬纤维瘤的典型特征是CTNNB（约90%，主要在偶发型硬纤维瘤中）和APC（约10%，见于与家族性腺瘤性息肉病或Gardner综合征相关的硬纤维瘤中）的基因突变。 伴随着β-连环蛋白的过度表达，硬纤维瘤高表达Notch1。 硬纤维瘤中Notch通路的过度激活可受γ-分泌酶抑制剂的调节。 在I期和II期研究中，nirogacestat在硬纤维瘤患者中显示出活性，还观察到患者报告的疼痛减轻。
在DeFi试验中，患者以1:1的比例被分配接受nirogacestat 150 mg或安慰剂，每日两次。 主要终点为PFS。 从2019年5月至2020年8月，共有70例患者被分配接受nirogacestat治疗，72例患者被分配接受安慰剂。
与安慰剂相比，nirogacestat具有显著的PFS获益（疾病进展或死亡的风险比0.29；95%置信区间为0.15～0.55，P<0.001）。 在2年时，nirogacestat组无事件的可能性为76%，安慰剂组为44%。 PFS的组间差异在预先规定的亚组中一致。
与安慰剂组相比，nirogacestat治疗组出现客观缓解的患者百分比显著更高（41% vs. 8%；P<0.001），中位至缓解时间分别为5.6个月和11.1个月。 完全缓解的患者百分比分别为7%和0%。 观察到次要患者报告结局（包括疼痛、症状负担、身体或角色功能和HRQoL）的显著组间差异（P≤0.01）。
Nirogacestat的常见不良事件包括84%的患者发生腹泻、54%的患者发生恶心、51%的患者发生疲乏、42%的患者发生低磷血症和32%的患者发生斑丘疹。 然而，95%的不良事件为1级或2级。 在接受nirogacestat治疗的有生育能力的女性中，27/36例（75%）发生了与卵巢功能障碍一致的不良事件，其中20例（74%）女性不良事件消退。
基于临床前数据，与nirogacestat相关的卵巢功能障碍可能是由于卵巢卵泡周期所需的Notch信号传导中断所致。 闭经是确定的安全性信号，并对所有患者增加了生殖激素监测，从而能够更全面地描述这些事件。 正在对转为DeFi开放标签扩展期的患者的卵巢功能障碍进行进一步评价。
作者评论称，γ-分泌酶抑制剂最初是为阿尔茨海默病开发的，后来作为抗癌治疗进行了研究，但尚未用于临床实践。 尽管已证明长期使用nirogacestat治疗是可行的，但适当的治疗持续时间尚不清楚。 目前正在硬纤维瘤儿童患者、卵巢颗粒细胞瘤患者以及多发性骨髓瘤患者中开展的多项研究中进一步评价了nirogacestat与B细胞成熟抗原治疗药物联合用药的疗效。
这项研究由SpringWorks Therapeutics资助。
参考文献
Gounder M, Ratan R, Alcindor T, et al. Nirogacestat, a γ-Secretase Inhibitor for Desmoid Tumors. N Engl J Med 2023;388:898-912.
Nirogacestat Shows Significant Benefit in Patients with… (esmo.org)