SARS-CoV-2及其mRNA疫苗导致的心肌损伤被低估

SARS-CoV-2表面的刺突蛋白的3D打印模型。刺突蛋白蛋白覆盖在SARS-CoV-2的表面,使病毒能够进入并感染人类细胞。(NIH)

COVID-19相关心肌炎的流行病学

心肌损伤定义为存在升高的血清心肌酶。据报道,存在于 19% 到 28% 的 COVID-19 感染患者,其中 40% 在大流行开始时。然而,符合Dallas标准的临床确诊心肌炎在 SARS-CoV-2 感染中仍然相当罕见。在随访期间,除诊断为癌症的患者外,181,656 名住院患者的心肌炎/心包炎发生率为 0.08%(每 1000 名住院患者 0.78 例)。在一项对 38 例心肌炎病例的系统回顾中,14 例年龄大于 50 岁,24 例小于 50 岁。按性别划分,36 名患者中有 24 名男性,而 36 名患者中有 12 名女性。与整个人群相比,COVID-19 感染患者的风险估计高 16 倍,COVID 相关心肌炎的发病率约为每 100,000 例 150 例 。与预期不同的是,在 2020 年发表的一系列 51 例病例中,记录在案的 COVID 相关心肌炎的平均年龄为 56.3 岁 。COVID 相关心肌炎的发展似乎与先前存在的心血管危险因素无关。然而,据观察,心肌损伤患者存在更多合并症,如高血压、糖尿病、冠心病、心力衰竭、肾脏疾病或心房颤动 。

与 SARS-CoV-2 疫苗接种相关的心肌炎流行病学

根据美国疫苗不良事件通知系统 (VAERS),据记载,接种疫苗后心肌心包炎(辉瑞和 Moderna mRNA 疫苗)的发生率为每百万 12 至 17 岁接种疫苗的男性中有 56 至 69 例, 12 至 17 岁的每百万接种疫苗的妇女中有 10 人 。一项基于这一人群的前瞻性研究表明,青春期男性的心肌心包炎发病率更高,可能导致更严重的疾病发展;然而,结果通常是有利的 。男性发病率较高的原因可能是雌激素对女性促炎性 T 细胞的抑制作用降低了免疫介导的细胞反应 。

在 12 至 15 岁的个体接种 COVID-19 疫苗后的八周内,描述的心肌炎病例比预期多 19 倍。在接种第二剂疫苗后也发现了这些观察结果 。从接种疫苗到诊断出心肌炎的中位天数为 3.5 至 20 天 。根据免疫实践咨询委员会的数据,到 2021 年 6 月 11 日,已接种约 3 亿剂 COVID-19 mRNA 疫苗,在 VAERS 中观察到约 1226 例可能的心肌炎/心包炎病例 。

Myocarditis Related to COVID-19 and SARS-CoV-2 Vaccination,J. Clin. Med. 2022, 11, 6999.
https://doi.org/10.3390/jcm11236999

不过,因为症状可能较轻且不特异,甚至没有症状,与疫苗相关的心肌损伤实际更为常见,因此,评估真实发病率具有重要意义。考虑到COVID-19疫苗接种数月后保护作用逐渐减弱,全球数十亿人可能需要重复接种加强疫苗,所以患者、医师和公共卫生当局更需要这些信息以做出知情决策。

在ESC 2022 Latest science in COVID and vaccination专场公布的一项与新冠疫苗接种相关的最新研究显示,通过主动监测发现,与mRNA-1273疫苗相关的心肌损伤(可能提示心肌炎)比之前认为的要常见得多。接种COVID-19 mRNA 疫苗加强针后的心肌损伤/心肌炎发病率为2.8%(每35人中就有1人发生)。但是症状较轻微,且在接种疫苗30天内无MACE事件发生,但是与mRNA疫苗相关的心肌损伤对心律失常和心衰的长期风险尚不清楚,尚需进一步研究。

Myocardial Inflammation/Myocarditis After COVID-19 mRNA Booster Vaccination.
Speaker: Professor C. Mueller (Basel, CH)
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05438472

心肌损伤发生的可能机制尚在探索

2022年9月21日在线发表在NEJM期刊上,题为“IL-1RA Antibodies in Myocarditis after SARS-CoV-2 Vaccination”的研究,对男性和女性患者(14至79岁)的血液样本进行了分析,检测到了针对IL-1Ra的关键内源性抗炎剂的自身抗体,特别是在经组织学证实的男性青少年和年轻男性心肌炎患者中(心机损伤已经呈现形态学改变)。此前在儿童多系统炎症综合征(MIS-C)和危重COVID-19中也发现与这种自身抗体有关。

IL-1是一种重要的炎性因子,在长期或大量释放的情况下,炎症反应会失去控制。IL-1Ra是IL-1的天然拮抗剂,它可以阻断IL-1在细胞表面的停靠位点,从而关闭这种信号传导途径。

SARS-CoV-2疫苗接种后出现心肌炎的患者体内存在靶向IL-1RA的自身抗体。图片来自New England Journal of Medicine, 2022, doi:10.1056/NEJMc2205667。

在2023年1月4日发表于Circulation杂志,题为Circulating Spike Protein Detected in Post–COVID-19 mRNA Vaccine Myocarditis的研究调查了16名青少年和年轻成年人在接受COVID mRNA疫苗后发生心肌炎的免疫反应。结果发现,尽管细胞因子的产生略有增加,但患疫苗后心肌炎的人的广泛抗体分析和T细胞反应与接种疫苗的未发生心肌炎的个体之间没有差异。然而,在发生mRNA疫苗后心肌炎的青少年和年轻成年人的血液中检测到了游离的刺突蛋白。

虽然这项研究为疫苗接种后心肌炎增加了新的见解,但作者指出,它受到小样本的限制,不能区分原因和后果;也就是说,目前还不知道刺突蛋白本身是导致心肌炎症还是导致心肌炎的免疫失调的生物标志物。

“在大多数情况下,接种疫苗后的心肌炎是温和的,并能自我解决,”Yonker说。”但是关于其原因的新见解可以进一步帮助我们改善患者的症状或防止这种并发症的发生”。

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